Montpellier ravagé par les guerres de religion : L'évêché de Maguelone est transféré à Montpellier en 1539, une vingtaine d'années avant le début des guerres de religion. Malgré une répression qui commence sous Henri II le dixième de la population française est converti au protestantisme en 1561. Suite à l'édit de Catherine de Médicis de janvier 1562 les protestants détruisent les chapelles et les églises, plutôt que de les rendre.
Montpellier est une place forte du protestantisme en France pendant une cinquantaine d’années. La population, très hostile aux "papistes", soutient ses consuls dans leur répression du catholicisme.
Il en résulte plusieurs sièges et, surtout, la destruction complète des édifices religieux de la ville à de rares exceptions. La plupart des églises sont rasées jusqu'à terre en 1568. Les édifices restants, dont la cathédrale, ont leurs toitures détruites et sont gravement endommagés.
En fin du XVI° siècle les évêques de Montpellier se réfugient avec leur chapitre à Frontignan. Mgr de Ratte est le premier évêque à revenir à Montpellier, sans ses chanoines restés à l'abri dans leur retraite.